El lado oscuro de los ensayos pivotales de los ACOD: David contra Goliat

Hace unos meses se publicaba en el Boletín de Información Farmacoterapéutica (BIT) de Navarra un artículo titulado Incertidumbres sobre los nuevos anticoagulantes orales (ACOD) en fibrilación auricular. Irregularidades y lagunas en su autorización. Es un artículo de obligada lectura para todos los profesionales sanitarios que tengan relación directa o indirecta con estos fármacos. No se cuestionan las posibles ventajas o desventajas de los mismos, sino las limitaciones metodológicas y éticas de los ensayos clínicos. Según concluye el autor:

Los ensayos clínicos pivotales que dieron pie a la comercialización de dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán en fibrilación auricular cuentan con numerosas irregularidades, incluidas la ocultación y falsificación de datos.

Una acusación apoyada de manera convincente con argumentos de peso expuestos a lo largo del texto. Se alerta de la falta de información fiable en la relación riesgo-beneficio de estos fármacos frente a warfarina en fibrilación auricular y de las deficiencias graves en los ensayos clínicos detectadas por las agencias reguladoras, que incluyen casos de falsificación de datos determinantes para los resultados de los estudios.

La lectura del artículo le deja a uno boquiabierto y perplejo. Con ánimo de que los interesados lean el documento, subrayo algunas anotaciones en referencia a cada fármaco:

Dabigatrán:

Según expone el autor, no está claro que no sea necesario monitorizar los niveles plasmáticos, ya que la variabilidad de los mismos resulta excesiva, corriendo el riesgo de recibir dosis subterapéuticas o dosis excesivamente altas. Existe preocupación sobre el potencial incremento de hemorragias respecto a warfarina. Además, no se puede descartar la existencia de un ligero aumento del riesgo de infarto de miocardio.

Rivaroxabán:

Fue aprobado en fibrilación auricular por la FDA en contra de la opinión de sus técnicos, por información insuficiente y de baja calidad del ensayo ROCKET-AF. Existen dudas sobre la veracidad de la información ofrecida en el ensayo ROCKET-AF por la rotura deliberada del ciego por parte de la compañía y continuas modificaciones del plan de análisis estadístico. Se detectaron errores en el software de medición de INR en el grupo de pacientes con warfarina que ofrecía lecturas de INR más bajas, lo cual sugiere un probable aumento del riesgo de hemorragia respecto a warfarina respecto a lo publicado en el ensayo pivotal.

Apixabán:

El autor señala que «la constancia de falsificación de los datos en las inspecciones realizadas por la FDA ponen en cuestión la veracidad de la información del ensayo ARISTOTLE, más aún cuando ninguno de los datos falsos detectados fue eliminado para el análisis final».

Edoxabán:

Las dosis del fármaco podrían ser menos eficaces en prevención del ictus isquémico en pacientes con función renal normal debido a un error de dosificación de la warfarina en el ensayo de fase II previo al pivotal ENGAGE-AF, donde sólo el 50,2% de pacientes tenían el INR en rango (40,5% con INR <2,0). Los revisores de la FDA propusieron dos opciones: no aprobar el fármaco e instar a la compañía a realizar un ensayo con las dosis adecuadas, o bien aprobar un uso restringido del fármaco prohibiendo su uso en pacientes con función renal normal. Finalmente se aprobó edoxabán sin restricción alguna.

¿Qué tienen que decir las Sociedades Científicas a todo esto?

El artículo, firmado por el Dr. Juan Erviti López, ha despertado el enfado de cinco sociedades científicas españolas (Sociedad Española de Cardiología, Farmacología Clínica, Neurología, Trombosis y Hemostasia, y Medicina Interna), que el 20 de octubre remitieron una carta conjunta dirigida al Consejero de Salud del Gobierno de Navarra no solo expresando su desacuerdo con el Dr. Erviti, sino considerando su actitud como inaceptable, ausente de transparencia, sesgada, desleal y abusiva, entre otros adjetivos para descalificar al autor. Eso sí, sin aportar ningún dato de carácter científico para rebatir esta información. De hecho, en el texto alegan que:

Las Sociedades Científicas a las que representamos los autores de esta carta desistimos de entrar a debatir los argumentos esgrimidos por el Sr. Erviti. […] Rebatir una por una las ideas y opiniones que vierte el autor del artículo del BIT de Navarra sería cometer una torpeza similar a la que ahora criticamos.

No parece que sea muy propio de una sociedad científica, en pleno siglo XXI, desistir en la argumentación de su posición en un foro de ciencia, dando por hecho que no van a entrar a discutir lo que para ellos parecen ser verdades absolutas. Tampoco parece muy acertado el lenguaje afilado y poco inteligente que las sociedades usan para desprestigiar el trabajo del autor, con amplia experiencia en la materia y apoyo institucional, que no hace sino poner sobre la mesa datos bibliográficos que se habían quedado en la trastienda y que quizá estas sociedades deberían preocuparse en contrastar, haciendo gala del escepticismo que caracteriza a la ciencia.

El Dr. Erviti emitió una carta a modo de réplica respondiendo a las acusaciones de las sociedades científicas que merece la pena leer y difundir. No solo desmonta educadamente los débiles argumentos de las sociedades, sino que cuestiona su neutralidad. Cabe señalar que el Dr. Erviti alega no tener ningún tipo de conflicto de intereses con la industria farmacéutica. Por el contrario, según se puede comprobar en las páginas web de las compañías que comercializan los nuevos anticoagulantes, las sociedades científicas firmantes habrían recibido tan solo en el año 2015 casi un millón de euros, sin contar lo aportado a las sedes autonómicas de cada sociedad. Suscribo en este punto las palabras del autor:

Cuando uno se hace consciente de las cantidades ingentes de dinero que reciben las sociedades científicas de las compañías de los fármacos que están evaluando, surge la sospecha lógica y natural de si existirá algún sesgo que condicione su juicio.

Independientemente de que el autor lleve o no razón en su argumentación, la respuesta de las sociedades, autoritaria, se antoja inapropiada tanto en forma como en fondo. Como socio de la SEMI, agradecería que las sociedades publicaran en primer lugar una disculpa institucional y en segundo lugar una respuesta prudente, reflexiva, constructiva y acorde al método científico.

Tras leer el artículo del BIT de Navarra, la carta de las sociedades científicas y la réplica del Dr. Juan Erviti, como comprenderéis uno no se queda igual que estaba. Como profesional sanitario, me asaltan muchas dudas acerca de la seguridad y eficacia de los anticoagulantes orales de acción directa. Y no menos importante, también me preocupa seriamente el rigor y el juicio crítico de las sociedades científicas, empañado por un evidente conflicto de intereses.

El debate está encima de la mesa. Mientras tanto, mi apoyo al Dr. Erviti y a todos los compañeros que se esfuerzan y apuestan por una investigación de calidad, transparente y alejada de la corrupción.

Referencias:

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